ag亚游国际生物制剂及生物类似药的安全性:对现

  近年来,高度创新和高价值的生物制剂的营销改善了高负担疾病的管理,如自身免疫性疾病、癌症和慢性肾功能衰竭。一些处方广泛的生物制剂最近或即将失去专利,因此,为在世界范围内销售越来越多的生物类似药开辟了道路,这些产品在质量、安全性和疗效方面与已获许可的参照药相似,ag亚游国际从而可能节省医药开支。许多关于生物类似药和参照药之间可互换性的争论仍在进行中,这是由于对交换可能引起的免疫原性的担忧,可能导致缺乏疗效和带来毒性。如果将参照药和相关的生物类似药判定为可互换的,那么成功接受生物治疗的患者理论上可能获得生物类似药以控制费用。然而,监管机构在生物类似药的可互换性和自动替代方面的立场是非常不同的。尽管生物类似药是基于与参照药进行比较以获得生物类似药的批准,但由于在上市前阶段临床疗效和安全性的信息是有限的,生物类似药的获益-风险经常受到临床医生的质疑。然而,从欧洲首次批准生物类似药开始,经过10多年的市场推广,目前还没有关于生物类似药和原研药安全性差异的证据。在这方面,通过对自发报告数据库和医疗保险数据库的分析,对生物制剂和生物类似药的上市后安全性进行评估是至关重要的。生物制剂药物警戒的一个重要议题是可追溯性,即在自发的药物不良反应报告中标明商品名和批号,但这一要求并不经常得到遵守。本综述旨在概述生物制剂安全性评估的特点和潜在挑战,并重点关注在上市后环境中。

  要点:在上市后环境中,使用生物制剂的过程中发现了各种安全性问题,通常归因于已知药理作用的增强或与免疫和输液反应有关;越来越多的生物制剂,包括生物类似药,将很快上市,从而强调了特定的上市后、短期和长期监测项目的必要性;自发报告和医疗数据库是生物制剂(包括生物类似药)上市后监测的有效工具。未来的方向包括制定政策,进一步改善生物制剂和生物类似药的安全性监测,让支付方、医疗保健专业人员和患者参与真实世界证据的产生。

  高度创新和高价值的生物制剂显著改善了高负担疾病的管理,如自身免疫性疾病(如抗肿瘤坏死因子α制剂)、癌症(如利妥昔单抗、曲妥珠单抗)和慢性肾功能衰竭(如重组人肾红细胞生成素)。由于上市前临床试验的固有局限性,包括生物制剂在内的新药安全性在批准时还不完整。此外,在批准前阶段,由于动物研究的可预测性有限,且具有较高的潜在免疫原性,因此生物制剂的安全性评估比化学合成分子更为困难。因此,上市后的安全性数据对于评估临床实践中新的潜在安全性问题至关重要。此外,生物制剂的制造或配方过程可能会随着时间的推移而改变。这些变化对质量、疗效和安全性的潜在影响应始终由制药厂商进行评估,并由监管机构进行监督。

  迄今为止,在上市后环境中,使用生物制剂的过程中发现了各种重要的安全性问题。一般来说,与这些药物有关的不良事件归因于已知药理作用的增强,如感染和恶性肿瘤的风险,或与免疫和输液反应有关,包括由于这些药物的蛋白质性质而产生的对抗药物的抗体。

  由于其特殊性质,生物制剂需要在药物警戒和风险管理方面实施特定的策略。考虑到在诸如肿瘤等新治疗领域越来越多的创新型生物制剂、生物类似药的上市销售,有必要对这些药物实施更有效的上市后监测系统,这可能得益于大量可获得的电子医疗数据库来补充自发报告系统。

  本综述旨在概述生物制剂安全性评估的特点和潜在挑战,并重点关注上市后环境。

  生物制剂含有一种或多种活性物质,由生物源产生或从生物源中提取(例如,活体细胞或生物体),包括重组DNA技术生产的产品。生物制剂的靶点是在疾病进展过程中起关键作用的特定蛋白或受体,因此在应答速度和生活质量方面提供了实质性益处。生物制剂包括多种分子,如激素、生长因子、白细胞介素、单克隆抗体等,这些分子的大小和结构复杂性各不相同(例如,他们的分子质量从胰岛素的5 kDa到单克隆抗体的150 kDa)。因此,生物制剂的制造过程要比化学合成药物复杂得多,从而导致更高的开发成本。因此,许多生物制剂进入了公立医院药品支出费用的前30名。

  所有用重组DNA技术生产的生物制剂都具有相同的生产工艺,并且可能会有一定程度的变异(例如,微观不均一性),因此,必须保持在可接受的范围内,以确保积极的获益-风险。这种微观不均一性甚至可以在同一种生物制剂的批次内或批次之间检测到,特别是在生产过程发生变化的情况下,如在药物的商业生命周期中可能发生的情况。正如欧洲药品管理局(EMA)所提到的,“所有生物制剂都具有固有的自然变异性,在生产过程中始终实行严格控制,以确保不会影响药物的疗效或安全性。”具体来说,生物制剂在生产过程中往往会经历上市后的变化,这需要监管机构进行评估。

  一旦生物制剂失去专利,相应的生物类似药就可以上市销售。根据世界卫生组织的定义,生物类似药是指在质量、安全性和疗效方面与已获得许可的参照生物治疗产品相似的生物治疗产品。

  在上市前阶段,进行生物类似药和参照药之间的相似性测试,以评估生物相似度。此外,与参照药相比,生物类似药保证降低20% - 30%的购买成本,从而代表了一种治疗选择,同时有助于国家卫生服务的可持续性。截至2018年1月,EMA批准的生物类似药多达38种,2006年批准了第一个生物类似药(somatropin,生长激素),而自2015年以来美国只有9种生物类似药。最近,第一个生物类似药利妥昔单抗、贝伐单抗和曲妥珠单抗,批准用于血液恶性肿瘤、类风湿性关节炎和不同的肿瘤,已获EMA批准。

  用于证明生物类似药和相应参照药的生物相似性的相似性测试,已经被使用了几十年,以验证任何主要的制造变化都不会影响药物的质量、安全性和有效性。与参照药的审批程序相比,生物类似药审批的重点主要放在理化和生物学特性上。生物类似药公司建议,如果生物相似性被证明,应用逐步方法从质量评价,继续到临床前和临床评价,药代动力学和/或药效学的研究, 一般是一项对照临床试验,比较生物类似药和参照药的短期疗效和安全性。生物类似药产品标签包含来自参照药产品标签的相关数据和信息,并进行适当的针对特定产品的修改。

  关于生物类似药和参照药的可互换性一直存在着大量的争论,这些争论是基于对生物类似药和参照药因交换而引起的免疫原性的担忧,这可能会导致缺乏疗效和带来毒性。如果将参照药和相关的生物类似药判定为可互换的,那么成功接受生物治疗的患者理论上可能获得生物类似药以控制费用。然而,监管机构在定义可互换性方面有着不同的立场,如下所述(详见第5节)。

  关于安全性评价,在临床开发阶段使用药代动力学/药效学研究和临床试验收集与生物类似药有关的数据。参照药的先前记录的安全性数据应予以考虑,并应作为生物类似药安全性评价的基础。不良事件应根据类型、严重程度和频率进行评估,以便与参照药进行比较。必须将风险管理计划(risk management plan,RMP)作为所有生物制剂(包括生物类似药)申请文档的一部分提交,然后定期提交安全性更新报告,并收集在上市后阶段确定和报告的不良事件。

  生物类似药的RMP最初是基于参照药的RMP,考虑到与参照药使用相关的已知和潜在的安全性问题。一般来说,RMP应包括已识别的和/或潜在风险,以及进一步的药物警戒活动,以识别任何药物不良反应(ADRs)。免疫原性应在生物制剂的RMP中提到,以防预期的安全性问题。参照药使用的任何具体安全性监测策略也应适用于生物类似药。这些信息需要定期与上市后数据进行整合,以便尽可能全面地概述生物制剂所有的获益-风险状况。

  一般来说,生物制剂的安全性包括与其药理作用和免疫反应相关的不良反应,如免疫原性和给药部位反应。与化学合成的小分子不同,生物制剂的全身不良反应通常是由药物的药效学效应引起的(所谓的“靶向风险”)。与小分子相比,大多数生物制剂,如单克隆抗体,具有较长的半衰期和作用时间,通常是可注射的药物,通常与轻度、皮肤或过敏反应有关。

  免疫原性被认为是生物制剂的一个重要安全性问题,可能引起免疫反应,包括轻度过敏、输液反应或内源性分子的交叉反应。这可能导致疗效的丧失或缺乏综合征(例如,使用重组血小板生成素或人生长激素中和抗体治疗后,中和抗体阻断内源性血小板生成素,会导致血小板减少)。

  免疫原性可由活性物质、杂质、结构修饰、蛋白质聚集和患者因素(如共病、遗传和以前或伴随的药物暴露)诱导。生物制剂相关免疫原性最著名的例子之一是单纯红细胞再生障碍性贫血的发展,由内源性促红细胞生成素的交叉反应中和抗体维持,与慢性肾病患者皮下注射重组红细胞生成素(epoetin alpha)有关。单纯红细胞再生障碍性贫血是由多种因素共同作用的结果,这些因素与红细胞生成素参照药的一种特定配方的生产、处理和给药途径有关,其中用聚山梨酸酯80和甘氨酸取代稳定剂白蛋白。聚山梨酸酯80从生物制剂预充注射器的塞子中滤出的有机化合物可能在该产品的免疫原性中发挥了作用。

  生物制剂相关的免疫反应也包括全身炎症反应,如细胞因子释放综合征(CRS)或细胞因子风暴。细胞因子释放综合征的发生是由于显著的免疫激活和炎症细胞因子的释放。最著名的例子是TGN1412,一种人源化的抗CD28单克隆抗体。在临床前研究中未发现促炎反应,但在I期临床试验中,入组患者出现多器官衰竭、淋巴细胞减少、血小板减少和细胞因子水平升高,概述了CRS的临床症状。英利昔单抗、利妥昔单抗和阿仑单抗以及嵌合抗原受体T细胞治疗也有此类反应的记录。尽管嵌合抗原受体T细胞能显著缓解血液恶性肿瘤,但由于CRS相关的严重器官损伤和死亡,其应用受到限制。2017年,美国FDA批准使用托西珠单抗治疗嵌合抗原受体T细胞引起的严重或危及生命的CRS患者。

  特定的ADRs其作用机制与单个生物制剂有关。例如,免疫调节生物制剂与严重的感染有关,包括结核病复发、恶性肿瘤(如抗肿瘤坏死因子α制剂)和进行性多灶性白质脑病(如纳他利珠单抗、利妥昔单抗),观察的血管生成抑制剂(如贝伐单抗)的伤口愈合并发症或动脉血栓栓塞事件,以及表皮生长因子受体抑制剂(西妥昔单抗、帕尼单抗)的皮肤毒性,抗CD20抗体淋巴B细胞耗竭(利妥昔单抗)。

  上市后的研究证实,生物制剂由于其对选定靶点的预期效果,与非生物制剂相比具有不同的安全性报告趋势。Vigibase的一项分析报告称,用于生物制剂的疑似不良反应涉及的“感染”、“外科和医疗流程”以及“良性、恶性和未明确说明的肿瘤”更为频繁。同样,在意大利的自发报告系统中,使用生物制剂比非生物制剂更有可能报告给药部位的情况、感染和肿瘤。不同种类的生物制剂也存在着巨大的差异:单克隆抗体、融合蛋白、酶和凝血因子主要与皮肤反应有关;血液病与细胞因子和拮抗剂有关;以及导致代谢和营养紊乱的激素。大约三分之二的意大利ADR报告涉及抗癌单克隆抗体、抗肿瘤坏死因子α制剂和干扰素。

  Downing等人分析了在2001年至2010年间获得FDA批准的222种生物制剂和非生物制剂上市后安全性事件的频率(即,出于安全性考虑而撤市;增加包装盒的警告;安全性沟通)。上市后的安全性事件在生物制剂和获得加速批准的治疗药物(包括几种抗癌生物制剂)中明显更为频繁。

  虽然生物制剂需要特定的风险管理策略,但目前的小分子和生物制剂上市后安全性评估方法是可比较的。关于药物安全性的信息通常在上市后阶段从自发报告系统、上市后观察研究和实际的临床试验中收集。即使仍然需要改进识别潜在病例的特定工具和算法,但自发报告系统是检测安全性信号和免疫原性后果的重要工具(特别是在轻度至中度情况下)。对于生物制剂,病例因果关系评估中进一步提出的并发症与自发性的ADR报告有关。接受生物制剂治疗的患者通常采用多疗法,并受到严重和/或危及生命的疾病的影响,这可能使充分的因果关系评估复杂化。在生物制剂相关不良事件的因果关系评估中,“渠道偏差(Channeling bias)” (即分发偏差,在这种情况下,对问题具有特定易感性或特定共病的患者被分发接受一种药物,而不是另一种具有类似治疗适应症的药物)也是一个值得关注的问题,因为疾病状态可能被错误地归因于药物的使用,而这些药物是开给那些最有可能出现这种不良反应的病人。

  生物制剂药物警戒的另一个重要问题是上市后阶段的生产随时间的变异。因此,一个关键的要求是在临床使用中确保产品和批次的可追溯性。监管机构要求临床医生在自发性ADR报告中注明生物制剂的商品名和批号,但这一要求并不经常得到遵守。

  除了上述RMP之外,基于欧洲药物警戒立法,所有新的生物制剂和生物类似药可能需要额外的药物警戒活动(包括上市后的安全性研究)。同样,在美国,FDA要求制造商提交一份风险评估和减低策略,以确保药物或生物制剂的获益大于其风险。

  关于生物类似药,尽管是基于与参照药的广泛相似性进行测试而得到批准,但由于在上市前阶段的临床疗效和安全性信息有限,临床医生经常对其获益-风险提出质疑。尽管如此,在欧洲第一个生物类似药上市10多年后,还没有关于生物类似药和原研药安全性差异的证据。然而,监测包括生物类似药在内的生物制剂的使用在儿科环境中尤其必要,因为儿童的风险和共同发病率可能与成人不同。

  自发报告系统仍然是早期检测所有生物制剂安全性信号的主要工具,包括免疫原性及其后果。然而,自发报告系统在检测不那么严重的后果或在抗体药物开发的情况下可能没有那么大的价值,因此强调需要特定的算法来快速和容易地识别潜在的免疫原性病例。

  除了自发报告系统,生物制剂上市后安全性评价可能受益于各种数据源,从病人登记到纸质的或电子医疗图表、医疗保险数据库,从而开展前瞻性/回顾性观察研究、横断面研究和调查。这类数据源必须根据所包含的数据类型,基于提出的具体研究问题和具体的研究设计来明智地选择。

  欧洲目前有许多医疗保健管理数据库,通常用于药物流行病学的研究目的。例如,如前所述,意大利行政医疗保健数据库包括人口和死亡率登记、配药、医院出院诊断和急诊科就诊情况回顾、医疗保健服务付款豁免、门诊诊断检测和专家访谈,在某些情况下还包括实验室检查结果。

  在产品上市后,生物制剂的生产过程会发生频繁的变化。大多数情况下,这些变化不会对临床疗效和安全性产生负面影响,但以重组人肾红细胞生成素(epoetin)诱导的纯红细胞再生障碍性贫血为例,说明了处方发生重大变化的潜在影响。

  因此,对生物制剂和生物类似药的药物警戒的一个关键要求是在临床实践中确保连续的产品和批次的可追溯性。在发生不良事件时,应追踪给患者使用的特定产品和批次,以便容易地发现和评估出现的特定产品安全性问题和免疫原性。在药物警戒立法中,由欧洲议会和部长理事会通过的2010/84/EU指令,这是明确表示,成员国应确保, 通过对可疑药品不良反应的数据收集和随访,采取一切适当措施,明确识别受可疑药品不良反应影响的生物制剂,并适当关注商品名(以区分生物类似药和参照药)和批号。之前的一项研究表明,在欧盟Eudravigilance数据库和FDA不良事件报告系统中,21.1%和24%的生物制剂自发报告的不良反应分别包含批号信息。对报告的子分析显示,96.2%的病例中,被监管的产品可按商品名追溯到生产商。然而,只有5.7%的病例使用批号信息。此外,来自消费者的报告比来自临床医生和药剂师的报告包含更多的批号信息。同样,最近一项关于意大利自发报告系统的研究表明,在与生物制剂相关的报告中,商品名占94.8%,而批号仅占8.6%。专利过期的生物制剂具有较高的完整性水平(98.7%的报告涉及商品名;批号为13.4%)。

  产品名称和批号包含在产品包装中,以“人类可读”的格式打印,但批号不包含在条形码中。为了确保生物制剂的可追溯性,这些信息可以记录在供应链的各个环节,从制造商发布到开处方、配药和患者管理。最近的一项研究旨在确定在荷兰医院环境中影响药物不良反应的商品名和批号记录的决定因素,强调不同类型的信息记录系统共存(例如,在配药阶段、在管理阶段和管理关于患者的医疗保险数据库),其中包括为不同目的和不同医疗专业人员收集的数据。这些系统可以相互交换信息,也可以不交换信息,也可以不交换特定的商品名信息或批号集,可以合并到一个整合的系统中,也可以不合并到一个整合的系统中,从而导致供应链上数据收集的碎片化。

  因此,需要改进可追溯性,并提出了若干倡议,包括条形码控制的管理/向患者提供和将这些数据存储在电子患者档案中。到目前为止,条形码中还没有包含批号的信息,将这些信息存储在电子患者档案中的可能性非常有限。然而,2016年,欧盟委员会发布了一项规定,要求企业在大多数人用药品包装上放置二维条形码,从而允许存储比以前使用的唯一标识符(如批号)更多的信息。对二维条形码的要求补充了《伪造药品指令》(指令2001/83/EC,关于防止伪造药品进入合法的供应链),只涉及人用药品的外包装。需要采取进一步协调一致的行动,建立一个能够支持实现公共卫生目标和实施法规的系统。

  多数监管机构和科学界表明生物类似药可以开给naïve患者或者开给已经成功接受生物制剂治疗的慢性病患者,出于成本控制策略,他们可能会收到生物类似药作为参照药的交换。“naïve”通常指的是没有被治疗的患者(never-treated patients ,“primary naive”)或者之前接受过生物制剂治疗的患者但已经具有足够的洗脱期。

  考虑到可互换性,世界范围内监管机构的立场是多样化的。EMA将可互换性定义为一种药物与另一种药物交换的特性,这种特性预期具有相同的临床疗效。这种交换可能发生在从参照药到生物类似药或反之亦然,或从一种生物类似药到另一种生物类似药,可以通过交换来实现(例如,临床医生决定用一种药物替换另一种具有同样疗效的药物)或者通过自动替换(例如,在没有事先咨询临床医生的情况下,在药房层面用一种药物代替另一种同等的和可互换的药物的做法)。但是,每一个欧洲联盟成员国都要对可互换性的情况负责,并且由国家监管机构承担交换和/或自动替换的补贴。

  欧洲仿制药协会(European Generic Medicines Association)报告称,欧盟(EU)有多于12个国家出台了相关规定,以避免创新生物制剂自动被生物类似药替换。法国针对naïve患者允许生物类似药的替换 (但从未实施相应的法令),如果生物类似药的透明度、监测和可追溯性可以得到保证,那么就可以允许交换。在德国,药剂师可将生物类似药作为强制性仿制药替代品的一部分,被称为“Autidem-Regelung”。然而,该国没有授权立法来替代来自不同制造商的生物制剂。在英国,药剂师不被允许用生物仿制药代替参照药,临床医生被要求用商品名而不是国际非专有名称开具生物制剂处方。

  在西班牙,社区药房不允许自动替换。荷兰和奥地利的态度更为中立。在荷兰,可以用其他生物类似药替换,但不能用原研药分子。在奥地利,这种自由裁量权通常在于处方医生。尽管这些国家已经接受了生物类似药的重要性,但关于可互换性的立法还远远不可见。在上一份立场文件中,意大利药品管理局(Agenzia Italiana del farmaco, AIFA)指出,生物类似药的获益-风险与参照药相同。因此,针对naïve患者和经过治疗的患者,生物类似药与参照药是可以互换的。

  在拉丁美洲,如果一种生物制剂和另一种生物制剂显示出相似的安全性和有效性,则该生物制剂被定义为可与另一种生物制剂互换。在这种情况下,替换是可以接受的,否则只有医生可以允许。在印度,一旦药物获得批准,生物类似药的替换就会自动进行;这在日本、澳大利亚和加拿大等其他国家是不允许的,而在韩国尚未得到解决。

  相反,根据FDA的方法,术语“可互换性”意味着,“在没有开具参照药处方的医疗保健提供者干预的情况下,生物类似药可以替换参照药。”为了赋予可互换的地位,FDA要求制药公司在生物相似性研究的基础上,对生物类似药和参照药的多重和反向替换进行上市前研究。FDA工业指导原则草案建议对参照药和生物类似药之间的至少三个替换进行评估。作为研究的终点,FDA要求进行临床药代动力学和药效学测试,并在产品开发的早期进行验证。这样的验证应该同时考虑参照药和提交的可互换生物类似药。与疗效终点相比,相关的药效学指标可能更敏感地反映了替换的潜在影响,并可能强调多个活动领域,从而减少了可互换性的残留的不确定性。因此,FDA将定义与参照药可互换的生物制剂,如果提交的数据表明,“生物类似药和参照药之间交替使用或替换的安全性或疗效降低的风险不大于不进行这种交替或替换而使用参照药的风险”。如果生物类似药被认为可以与参照药互换,FDA允许在没有处方干预的情况下自动替换。

  到目前为止,已经进行了几项随机临床试验,包括患者从参照药转换到生物类似药,或反之亦然,强调互换对治疗的有效性和安全性没有影响。“不交换(NOR-SWITCH)”研究是一项非劣效性、双盲、II期随机试验,包括风湿性关节炎、脊椎关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和慢性斑块性银屑病患者。该研究显示,根据预先指定的15%的非劣效性界值(该界值是基于先前的临床试验以及与挪威药品管理局的讨论而选择的),从原研药转换到生物类似药的英夫利昔单抗与原研药英夫利昔单抗持续治疗相比,呈现非劣效性。然而,这项研究并不能有力证明每个疾病组的非劣效性。此外,虽然15%的界值可能包括临床重要的差异,但EMA已将其足以定义为非劣效性,但基于FDA的要求,该界值过于宽泛。

  在常规护理中,替换的做法是频繁的(例如,在治疗的第一年,考虑到反向和多个替换,epoetins 为15%-20%,filgrastim为20%),主要发生在具有相同适应症的各种原研药之间。替换的频率可能会限制ADRs的正确因果关系评估。此外,由于同一参照药和不同参照药版本的现有生物类似药越来越多,这种做法最近变得更加复杂。目前已有多个观察性研究的数据可用于替换后疗效和安全性的维护,从而证实了RCTs的结果。此外,对全球进行的临床试验和向EudraVigilance数据库报告的不良反应进行的回顾发现,没有证据表明这种替换做法会导致安全性问题。正如Kurki等人明确指出的,“最先进的生物相似性证明,加上强化的上市后监测,是确保在开具处方者监督下,欧盟批准的生物类似药可互换性的充分和现实的方法。”最新的证据强调,从一种原研药到相应的生物类似药的单一替换是安全有效的,并且没有理由说明在同一原研药的生物类似药之间替换会导致不同的临床结果。根据已发表的数据,欧洲克罗恩和结肠炎组织在其关于使用生物类似药治疗炎症性肠病的最后一份立场文件中,将参照药替换为相应的生物类似药定义为可接受的。欧洲克罗恩和结肠炎组织强调,替换研究可以为疗效和安全性提供可靠的证据,但还需要进一步评估生物类似药之间的反向、多重和交叉替换。欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会不建议出于非医学原因在生物制剂之间替换。欧洲风湿病联盟明确指出,如果用一种生物制剂治疗失败,另一种生物制剂可以通过改变作用机制而产生疗效;但是,这种替换不应该发生在同一分子的生物类似药上,因为其有效性和安全性与参照药相似。美国风湿病学会对替换的立场与FDA一致,强烈支持FDA对临床试验的要求,重点关注免疫原性、抗体药物的抗体开发、临床疗效的丧失以及药物之间替换后的不良反应。美国风湿病学会进一步建议对上市后基于登记的数据进行长期收集,以监测较不频繁但可能严重的不良事件。

  在未来的几年里,市场上将会有越来越多的生物制剂和生物类似药上市,从而凸显出对这些药物进行特定的上市后短期和长期监测的必要性。理解可互换性的概念在未来对于如何管理和监管是至关重要的。应进一步努力实施改善可追溯性的战略,并评估原研药和生物类似药之间多重转换的获益和风险,以便更好地探讨可互换性问题。

  在临床实践中,自发报告和医疗保健数据库是生物制剂(包括生物类似药)上市后监测的有效工具。未来的方向包括制定政策,进一步改善生物制剂和生物类似药的安全性监测,让支付方、医疗保健专业人员和患者参与真实世界证据的产生。需要采取策略向医疗保健专业人员和患者传播关于生物类似药的正确信息。

  此外,应针对需要进一步研究的治疗领域中使用的创新药物,如罕见病和孤儿药以及肿瘤环境中的生物类似单克隆抗体,建立特定的药物警戒计划。未来临床实践的一个重要问题将是如何评估基因或细胞治疗的安全性,如嵌合抗原受体T细胞治疗,考虑到对患者的终生随访,以确定长期的安全性。


Copyright © 2002-2018 ag亚游国际 版权所有    沪ICP备14047129号    网站地图